血脂管理，对于心血管疾病防治而言十分重要。但经过他汀等常规药物治疗后，仍然有不少患者的血脂水平无法达标，这一方面源自单药治疗效果有限的客观原因，另一方面则源自患者用药依从性不够的主观因素。临床上对于更加精准、高效、长效的降血脂药物的需求，始终存在。

近日，全球首款且目前唯一一款小干扰RNA降胆固醇药物获得NMPA批准上市，这款新药能够精准靶向肝脏，上游阻断PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）蛋白的表达，降低被称为“坏胆固醇”的LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇），并且一年给药2次*即可将血脂控制在合理范围区间。

“当前的血脂管理疗法中，他汀类药物需要每天服药，PCSK9单抗需要2周注射一次，患者依从性难以得到保证。而小干扰RNA药物，一年仅需给药2次*，就能有效降低LDL-C。”中南大学湘雅二医院彭道泉教授介绍道。

中南大学湘雅二医院彭道泉教授

9月上旬，在第34届长城心脏病学大会间隙，36氪专访了彭道泉教授，从专业角度解读他汀类降血脂药物的局限性、小干扰RNA药物的机制创新及其临床价值等。以下是36氪与彭道泉教授的对话，经编辑整理：

36氪：血脂管理是心血管疾病防治的重要课题，也已经有非常成熟的他汀药物作为基石治疗方案，为何还需要不断有新药和新疗法的探索？

彭道泉：血脂异常是导致心血管疾病的“元凶”，LDL-C是导致动脉粥样硬化的核心危险因素。因此，能够从根本上治疗动脉粥样硬化的方法就是降胆固醇。他汀类药物是首选降脂药，可以减少肝脏胆固醇的合成，从而上调肝脏LDL受体，最终促进肝脏清除循环中胆固醇。在过去30年，他汀类药物一直是我们主动预防、治疗动脉粥样硬化的基本方法。

但是，他汀类药物存在“疗效6%效应”，即任何一种他汀剂量倍增时，LDL-C进一步降低的幅度仅约6%。剂量倍增，但降脂效果增加不明显，是他汀类药物目前最大的局限。之所以会出现6%效应，是因为服用他汀会导致体内多种通路的代偿反应。这有点像俗话说的“按下葫芦浮起瓢”，他汀药物虽然抑制了LDL-C合成，但与此同时，肠道对于胆固醇的吸收也会增加。

其次，很多患者对他汀类药物不耐受。肝酶升高是常见的不良反应；其他不良反应也包括肌肉损伤，如肌痛、肌无力、肌酶升高，甚至肌溶解；以及新发糖尿病等其它副作用，使用他汀剂量越大，糖尿病风险增高越明显。

再者，他汀类药物需要患者每日用药，对患者治疗依从性的要求更高，也间接导致了他汀单药治疗达标率低。

相较于其他族群，中国人群使用大剂量他汀更容易出现药物导致的肌肉损伤、肝酶升高风险，因此大部分国人仅可接受中等剂量的他汀治疗。对于动脉粥样硬化性心血管疾病的危险人群而言，LDL-C的指标要降得更低，但他汀单药治疗无法满足要求的，需要更多非他汀的药物与其联合治疗，合作才能实现共赢；而科学、友好、便捷的全新血脂管理模式同样是临床亟需。

36氪：小干扰RNA药物是如何降低血液中的LDL-C的？与作用于相同靶点的药物相比，有哪些机制上的创新？

彭道泉：胆固醇的水平是由几个关键环节决定的。第一，是胆固醇的合成。他汀类药物通过抑制肝脏内胆固醇的合成来发挥作用；但合成减少后，肠道吸收会增加，产生一定的代偿。

另一个关键环节是清除。我们需要通过肝脏表面的LDL-C受体清除LDL-C颗粒，排到肠道，而影响LDL-C受体清除能力的关键因素是PCSK9蛋白。PCSK9蛋白会和LDL-C受体结合，令清除“坏胆固醇”的“清道夫”无法发挥作用。在没有PCSK9蛋白作用的正常情况下，LDL-C受体就像一台可以永不停息的垃圾车；但有了PCSK9蛋白干扰，垃圾车就失灵了，所以PCSK9很关键。

小干扰RNA药物靶向作用于肝脏，利用RNA干扰机制，降解PCSK9的mRNA，从源头上阻断PCSK9蛋白合成，“解放”LDL-C受体，从而持续降低高脂血症患者血液中的LDL-C水平。

在小干扰RNA药物出现之前，降低胆固醇靠的都不是“天然的路径”。他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶的活性发挥作用，但抑制已经合成的蛋白活性并非是天然的途径，这也是他汀类药物易产生一些意外副作用的原因。作用于PCSK9蛋白的单抗药物，是通过与已经表达的PCSK9蛋白结合，抑制其与LDL-C受体结合，降低LDL-C的水平。但这也并非天然途径，因为抗体是生物体用来对抗外来物质的手段，人体一般不会产生自身蛋白的抗体，一旦产生自身抗体就会出现自身免疫性疾病如狼疮、肾炎等。

但是小干扰RNA药物对蛋白的调控利用的是生物调控基因表达的天然方式，阻止某些基因的表达。且小干扰RNA药物的特异性很强， 仅针对合成PCSK9蛋白的mRNA，从源头上阻断其表达成蛋白，从而抑制其作用。

半年打一次*的注射频次是小干扰RNA药物的一大特点。相比之下，PCSK9单抗给药频次是2周一次，他汀类药物则是要每天服用。根据小干扰RNA药物半年一次*的给药频率，我曾将这种创新降脂药物比喻为“降脂疫苗”，但是小干扰RNA并不是疫苗，在概念上不要混淆。

36氪：在不久前举行的2023年欧洲心脏病学会年会期间，学术界对于小干扰RNA药物有哪些讨论？

彭道泉：小干扰RNA降脂药物一直是近年来国际、国内心血管领域的学术会议上热议的话题。2023年欧洲心脏病学会年会期间，我们看到了针对这类药物的最新长期数据。从一项针对全球多个中心3000余位受试者的临床研究数据看，小干扰RNA药物可以持续降低ASCVD患者（包括已经历过心脏病发作或中风的患者）和心血管疾病高危人群的LDL-C，部分受试者最长接受了6年以上的治疗，小干扰RNA药物仍然显示了长期的安全性和有效性。

36氪：小干扰RNA药物在中国9个月即获批上市，您认为其能快速获批的关键原因有哪些？其在真实世界研究中的表现如何？

彭道泉：我认为这款创新药物能够迅速获批的前提是临床上普遍认同了胆固醇原则。预防动脉粥样硬化，只要能把胆固醇降下来，患者就能获益，因此降胆固醇成为重要目标。

第二，是基于这款药物在国内临床试验的结果。从中国大陆亚组人群的数据看，相比于安慰剂组，第330天使用小干扰RNA药物组的患者LDL-C自基线降低61.16%，且耐受性良好。

第三，这与国家对创新药审评的支持、扶持政策密不可分。早在2021年7月，这款创新药物就借助“国九条”落地海南博鳌乐城先行区，实现中国首针注射，并因此积累了真实世界证据。事实上，小干扰RNA在国内真实世界研究的中期分析结果，证实了其有望成为中国患者血脂管理的有力武器，让患者实现血脂长期达标，拥有更好的生活质量。

36氪：以小干扰RNA为代表的创新药物在血脂管理临床应用中具备哪些优势？您如何看待其在中国临床场景中的应用潜力？

彭道泉：通过降解mRNA从而阻断靶蛋白表达的药物，包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）。在血脂管理领域，ASO现在还没有药物正式获批，且其局限性在于效果只能维持一个月；小干扰RNA降脂药物目前只有一款获批。

目前获批的这款药物进入肝脏细胞后，能形成独特的“胞内缓释系统”，缓慢释放可达数月，因此可以长期降脂。患者在首针后三个月注射加强针，此后每年仅需注射两次*即可有效降低LDL-C水平。这种给药方式和频率，有助于提升患者的依从性。对于经常出差、不能坚持用药的中年人，或记忆力不佳、不能按时用药的老年人而言很方便。因此，对于二级预防、一级预防人群而言，都会是备受欢迎的一款新药，前景可期。

事实上，在临床应用中，它在一级预防中更有优势。二级预防的患者通常到五六十岁才开始用药，用药时长约10-20年；而一级预防的患者通常40岁甚至更早开始用药，用药时长约30-40年，依从性更难保证。一年给药两次*的形式，恰好可以满足一级预防患者的用药频次需求。

泰斗级心血管专家Eugene Braunwald曾说，有的药物能够将动脉粥样硬化推迟到100岁发生。如果从早年开始用药，LDL-C降到目标范围内，动脉粥样硬化发生时间就可能推迟到60岁、70岁，甚至100岁。通过一级预防，相关心血管疾病风险可以得到很好的控制，对于降低心血管疾病发生风险，推动中国心血管事件“拐点”尽快到来非常重要。