《生命密码》一书中写道“基因上无人完美，每个人生来平均都有7~10组存在缺陷的基因”。

不过，人类向来有逆天改命的野心，对于基因缺陷，人类试图通过后天的努力，去弥补造物主的疏忽。而基因疗法就是人类修补基因缺陷的工具。

经过几十年的蜿蜒前进，最近几年来基因疗法获得了成功，先后有多款产品获批上市，诺华的Zolgensma更是成为首个“重磅炸弹”。

在基因疗法成功的背后，有一家不得不提的公司蓝鸟生物。

蓝鸟生物成立于1992年，可以说是基因疗法的鼻祖，曾一度是华尔街投资者的心头好，但是在经历了安全性存疑，商业化困难后等问题后，蓝鸟生物正在被抛弃。

不到五年的时间，蓝鸟生物从云端陨落，其股价由2018年的每股最高236美元跌落到4.81美元，跌幅达98%，总市值仅剩3.44亿美元。

尽管如今市场仍对基因疗法倍加青睐，但蓝鸟生物陨落背后也值得我们冷静思考。

蓝鸟生物的辉煌与落寞

提到基因疗法，蓝鸟生物是绕不开的一个存在。

1992年，两位麻省理工学院的研究人员创立了蓝鸟生物的前身Genetix Pharmaceuticals。

经过近二十年的坚持，蓝鸟生物在基因疗法的努力方显成效。

2010年，《nature》发布了一项临床试验结果，在蓝鸟生物Lentiglobin基因疗法的临床试验中，一位患有重型β地中海贫血的患者成功摆脱输血治疗。

要知道，此前对于地中海贫血患者只有终身输血这一治疗方案，而蓝鸟生物则为地中海贫血患者带来新的希望。

蓝鸟生物也由此一战成名，获得了众多投资人的青睐。2013年6月，蓝鸟生物登陆纳斯达克。

此后，蓝鸟生物一路向上，不仅收获了众多荣誉，2017年被评为全球最聪明的50家公司之一，2018年被评为最有可能被收购的十大并购标的之一；公司股价更是水涨船高，2018年时最高曾到达230美元/股。

然而，命运总是吝啬赋予世人恒久的平静。2020年，蓝鸟生物首款基因疗法产品获批，这本该是其高光时刻的开始，没想到却成了过山车的最高点。此后的蓝鸟生物步步下行。

先是因为新冠疫情，基因疗法上市被延迟；后又因基因疗法安全性存疑，暂停了临床试验。更艰难之处还在于产品上市后，由于高昂的定价导致产品销售远低于预期。

为了谋生，2021年蓝鸟生物将肿瘤管线拆分成立独立公司2seventy Bio，其主要产品包括BCMA CAR-T疗法Abecma。

然而，拆分并未扭转蓝鸟生物的窘境。2021年财报显示， 蓝鸟生物2021年净亏损为 5.626 亿美元，收入仅为370万美元。

目前，蓝鸟生物拥有约3.97亿美元的可用现金和相关流动资产，但公司预计将在 2022年消耗掉其中的大部分。

众所周知，生物制药是一个烧钱的行业，没有钱寸步难行。如今的蓝鸟生物要么宣告破产，30年努力化为灰烬，要么选择被大厂并购。

更糟糕的是，曾经陪伴蓝鸟生物成长的人，如今都在陆陆续续离开。2021年，蓝鸟生物首席科学官、首席财务官、首席医疗官等高管先后离开了蓝鸟生物。

没人没钱的蓝鸟还能继续翱翔吗？

安全安全还是安全

蓝鸟生物并非没有产品获批，相反，公司两款基因疗法Zynteglo、Skysona已在欧盟获批上市，一款细胞疗法Abecma在美国获批上市。

已经有三款产品问世，为什么蓝鸟生物仍入不敷出？问题出在了安全性和商业化两方面。

安全问题一直是悬在基因疗法之上的达摩克里斯之剑。

1999年，一名18岁少年在接受腺病毒基因疗法后发生严重免疫反应死亡，这是第一例因基因疗法而死亡的患者。

这一事件也使得FDA收紧了对于基因疗法的临床审批，基因疗法也因此沉寂了十余年之久。

直到2017年12月，美国首个基因疗法获批上市，由Spark Therapeutics开发的Luxturna基因疗法，用于治疗眼科疾病，基因疗法得以再度活跃。

不过，安全问题并未随着基因疗法获批上市而消失。相反，安全问题如同一颗定时炸弹，仍然威胁着基因疗法的发展。

2021年2月，蓝鸟基因疗法bb1111对镰状细胞贫血患者的1/2期临床试验中，产生了两个疑似血液肿瘤病例 ，一位受试者被诊断为急性髓性白血病（AML），另一名患者发生了骨髓增生异常综合征（MDS）。

因为可能存在的致癌风险，FDA叫停了蓝鸟生物bb1111的临床试验。

与此同时，已经在欧洲获批上市的Zynteglo，因为与其使用了相同的慢病毒粒载体，可能存在潜在的安全问题，也被蓝鸟生物暂停销售。

经过5个月的评判，最终证明治疗收益大于风险，Zynteglo能够重新开始销售，而bb1111临床试验也得以重启。

而就在半年后，bb1111的临床试验再次遇到问题。

2021年，一名青少年患者在接受bb1111 治疗后出现了持续性非输血依赖性贫血，18岁以下镰状细胞病患者的临床研究进被部分搁置。

虽然相比三十年前基因疗法的安全性有了很大的提升，但目前基因疗法仍然难言安全，而这也绝非蓝鸟生物一家之忧。

2020年8月，被安斯泰来30亿美元收购的基因疗法公司Audentes，其核心产品AT132在临床试验中出现了三位患者死亡。

2020年10月，一名患者在接受Lysogene AAV基因治疗后去世。

基因疗法的发展仍然如履薄冰，一不小心就会因为安全问题再次坠入深渊。

谁来为基因疗法买单？

安全问题以外，商业化是基因疗法另一个痛点。

《我不是药神》中有一句台词“世界上只有一种病就是穷病”，这一点在基因疗法领域更是体现得淋漓尽致。

昂贵的价格使得对于普通人来说，基因疗法仍然遥不可及。就拿Zynteglo来说，它是用于治疗地中海贫血的一种基因疗法。

β地中海贫血是一种严重的遗传病，由β-珠蛋白基因突变引起，导致成人血红蛋白（HbA）显著减少或缺失。

在基因疗法问世之前，中重型地中海贫患者需要定期输血和排铁治疗维持生命，价格高昂不说，还会对人体造成一定伤害。

而Zynteglo通过改良版本的β珠蛋白基因，拷贝到患者自身的造血干细胞中。

将改造后的基因回输体内后，患者就能够在体内产生足够水平的改良版β珠蛋白基因，使得人体正常产生人血红蛋白，从而消除或显著减少输血需求。

一次治疗就能使得疾病一劳永逸，听起来是不是很诱人？不少投资机构也这样认为。

2019年初Evaluate Pharma将Zynteglo列为年度最有价值的药物发布之一，估计2024年的销售额为18.7亿美元。

但翻看蓝鸟生物2021年财报，Zynteglo销售额只有370万美元，连预计中的零头都不到。

为何这种一劳永逸的药物卖得并不好？原因之一，在于价格高昂。

蓝鸟生物在欧洲对 Zynteglo 的售价高达157.5万欧元（约合1210万人民币），这是继诺华Zolgensma后全球第二贵的药物。

显然普通人是很难支付这昂贵的药物，为此蓝鸟生物瞄准了德国这种全民医保的国家，希望由政府为昂贵的药物买单。

但德国地中海贫血患者并不多，因而德国只同意半价为这一药物买单。

价格方面的分歧使得这一笔交易以失败告终，而蓝鸟生物也决定携Zynteglo、Skysona退出欧洲。

原因之二，在于患者群体有限。

目前基因疗法所针对的多是单基因遗传病，而单基因遗传病绝大多数为罕见病，患者群体并不大。就拿地中海贫血这一疾病来说，该病世界范围内发病率为十万分之一万，欧盟区为万分之一。

高昂的价格，加之小众的群体，使得基因疗法难以找到买单人。这也不仅仅是蓝鸟生物一家的困境。

第一款获得批准的AAV基因疗法Glybera，在2012年获得EMA批准，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症。但由于其价格太高，一次治疗需要100万美元，并且适应症罕见，上市后仅有一位患者接受过治疗，最终在2017年黯然退市。

对于药企而言，基因疗法前期开发投入巨大，但患者群体有限，如果药价太低，药企可能会入不敷出；如果定价太高的话，患者又会难以负担。

有价的药物和无价的生命是永恒的矛盾。

基因疗法的“冰与火”

如今，市场仍对基因疗法倍加青睐。资金正在涌入基因疗法领域，据医药魔方数据库显示，2021年全球基因治疗领域融资案例和金额明显增加。

融资案例从2020年的43起增加到2021年的72起，同期融资金额则从29.4亿美元增加到32.4亿美元。

回到国内来看，虽然我国基因疗法起步较早，1991年国内就进行了血友病B基因治疗的临床试验，但后续发展则比欧美慢不少。

目前为止，国内还未有自主研发的基因疗法产品问世。不过，在政策支持加资本驱动下，国内基因疗法热度渐起。据药动基团不完全统计，国内融资金额约为5亿美元。国内成为了除了美国外，基因疗法的主要融资市场。

随着资金的涌入，国内也出了一批基因疗法的新兴玩家，如博雅辑因、合生基因、纽福斯、中因科技等。

其中，纽福斯的AAV基因治疗药物NR082和中因科技的基因治疗药物ZVS101e，都获得了FDA的孤儿药认证。

不过对于国内玩家来说，蓝鸟生物的经历在前，安全问题和商业化问题同样也是国内玩家将要面临的挑战。

蓝鸟生物的衰落背后，也映射了市场对于基因疗法的态度变化，从未知的担心，再到充满期待的追捧，再到如今归于平静。

不少人也意识到，虽然长远来看，基因疗法仍然具有无限的潜力、广阔的发展空间。但是短期来看，基因疗法针对适应症多为罕见病，基因疗法仍属于一个小众治疗手段。

基因疗法的普及，短期内不会实现，想要靠基因疗法造富，也不太现实。

可能会有人反驳，诺华的Zolgensma不就卖得火热。

的确，Zolgensma问世后销售额不断增长，2019年、2020年、2021年销售额分别为3.61亿美元、9.2亿美元、13.61亿美元，成为了基因疗法领域的首个“重磅炸弹”。

但事实上，基因疗法中像Zolgensma一样的只是少数，大多数都如同蓝鸟生物一样，深陷亏损的泥潭之中。

而Zolgensma的成功，一部分在于SMA（脊髓性肌肉萎缩）属于一种相对常见的罕见病，另一方面在于大药企诺华的强大销售能力。

如果Zolgensma当初没有被诺华收购，今天会不会成为重磅炸弹药物还未可知。

基因疗法玩家越来越多，越来越多的资金进入基因疗法领域，但基因疗法的安全性和商业化问题仍然还未完全找到答案。

而在这之前，基因疗法仍是一个充满无限可能但又危险重重的地方。