看看人工智能的前景如何？

2型糖尿病是一种高度异质性的疾病，个性化的精准分型，精准治疗是大势所趋。随着人工智能技术的不断发展，人工智能已经越来越多地应用在2型糖尿病的精准分型、精准预测中。 目前的科技水平，距实现人工智能指导2型糖尿病的精准治疗，究竟是“指日可待”，还是“希望渺茫”？

近期，北大人民医院内分泌科纪立农教授团队在Digital Health杂志发表文章“Machine learning in precision pharmacotherapy of type 2 diabetes—A promising future or a glimpse of hope?” [1] 对目前机器学习在2型糖尿病精准药物治疗中的引用现状进行了系统性的综述。

该文的第一作者为北大人民医院邹显彤副研究员，共同一作为八年制博士生刘婴宁，通讯作者为纪立农教授。

机器学习在糖尿病诊疗中的应用

机器学习包括监督式机器学习和非监督式机器学习。机器学习有着强大的预测能力，已广泛用于糖尿病的发生、并发症的发生、低血糖的发生等预测，具有较高的准确性。

在指导药物治疗方面，最为成熟的是人工胰腺的应用，通过强化学习的方法进行低血糖的预测以及胰岛素计量的确定，许多模型已经经过了随机对照临床试验的检验。

在并发症方面，机器学习被越来越多地应用于糖尿病患者的心血管并发症中。心血管事件因其病因的复杂性，传统模型的准确性一直无法提高，糖尿病患者中心血管病的发展与一般人群有较大区别，在一般人群中准确度较高的模型在糖尿病患者人群中预测准确性可能会有所降低。

机器学习模型可显著提高预测的准确性，然而大部分的模型缺乏外部验证的支持，未来亟待解决的，是机器学习的外部验证及应用问题。

机器学习指导糖尿病精准药物治疗的一般路径

机器学习对糖尿病药物治疗的指导，基本可以分为两种模型：非监督式学习及监督式学习。

非监督式学习也叫“数据驱动”，指的是通过基线数据讲糖尿病人群进行分类，并研究不同亚类的疾病进展情况及各型的药物使用情况。突出代表是著名的ANDIS研究，由6个因素将糖尿病细分为5类[2]，每一类有不同的并发症发展轨迹，以及药物流程。

另一种方法是监督式学习，这种方法采用机器学习模型学习某一特征 （如糖尿病是否进展，并发症是否进展，或应用某种药物糖化血红蛋白的下降） ，将患者进行分层，研究不同药物对不同分层患者的治疗疗效。

评价机器学习对精准药物治疗的指导作用

首先，应评价模型产生的队列：通常前瞻性研究的模型可推广性大于横断面研究，然而这种应用性也受到样本量的影响。

其次，在样本处理过程中，需要进行数据处理及预测因子的选择。

对于监督式学习来说，许多算法已经可以对不重要的预测因子自动处理，而非监督式学习的准确性和应用型很大程度上依赖于变量的选择，变量过多分模型过复杂，外推性较差，变量较少不能准确反映不同的病生理状态，而目前非监督式学习依然依靠医生的先验知识而非算法本身进行分类，在操作上更考验研究者对疾病病生理的理解。

监督式学习要求选择某一个特定的结局让机器进行学习，而非监督式学习可以通过分类来观看多种结局。

两种方法均强调外部验证，缺乏外部验证的模型很难推广。

在药物疗效的评价中，目前常规的方法是用机器学习对患者进行分组或分层，组间药物疗效异质性的比较是检验分组是否能指导药物治疗的主要方法。

前景展望

机器学习方法在糖尿病药物治疗中仍有很大的潜力，但需要更多的证据和创新来支持其在临床中的应用。

目前大部分的研究都集中在采用机器学习模型对患者进行分类及分层，较少研究进行了不同分类、分层的药物疗效对比，未来的研究需要在这一领域进一步研究。

此外，分型、分层方法用于指导临床决策之前，需要在某一型或某一层的患者中开展随机对照干预性研究，为该型的治疗方案提供更多的循证证据。

在模型的优化上，也可以开发更简单和可解释的模型，进行更广泛和多中心的验证，探索更多的药物反应相关的生物标志物和机制，以及加强机器学习方法和临床决策的结合和沟通。

附：北大人民医院糖尿病人工智能与大数据分析课题组工作回顾

在过去的5年内，课题组在采用人工智能机大数据方法优化糖尿病患者的精准诊疗方向上做出了多项尝试。

2019年，在“六因素、五分型”的聚类分型理论刚刚诞生之际，该课题组提出了中国和美国人群的糖尿病聚类分型与欧洲分型保持稳定，为聚类分型的广发验证及应用奠定了基础，也广泛开展了基于“先分型、后治疗”方案的临床实践[3]。

2021年，课题组采用大型临床试验数据对聚类分型及监督式机器学习方法进行了比较，证实在判断降糖药物HbA1c降低这个目标上，聚类分型与监督式机器学习效果相似，而在判断并发症（尿蛋白进展）上，监督式机器学习模型（ML-ACR）优于聚类分型，这是首次对两种方法的临床应用前景进行对比[4]。

2023年，课题组采用监督式机器学习模型（MLPR）预测糖尿病前期患者的糖尿病进展风险，并采用MLPR模型将患者分为进展高危、中位、低危三个亚组，采用临床试验的事后分析证实在高危患者中进行亚组分析提示高危组采用药物干预可有明显获益，从而将监督式机器学习模型与临床药物治疗有机结合起来[5]。采用机器学习模型预测新药西格列他那的疗效并寻找精准适用模型，探索了药物精准治疗的新模式[6]。

目前，该课题组的绝大部分模型均已开放使用（ht‍tp://106.75.36.222:9001/index）。

课题组核心成员介绍

纪立农

现任北京大学人民医院内分泌科主任

北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴，中央保健会诊专家

现任中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，中国卒中学会副会长，中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，欧美同学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务理事，中国药促会药物临床研究专业委员会副主任委员，中国社区卫生协会第二届常务理事，北京市医学会内分泌专业委员会候任主任委员，北京围手术期医学研究会会长，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员

曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席（2012-2015），国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席（2018-2019）

担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志顾问，Journal of Diabetes Investigation 执行编委，Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委

邹显彤副研究员

北大人民医院内分泌科主治医师，预聘制助理教授，副研究员，硕士生导师。2013年获英国爱丁堡大学PHD学位，2016年获北京大学八年制MD学位，从事糖尿病、脂肪肝、肥胖等代谢性疾病的临床、基础及交叉医学研究。主持国家级课题1项，省部级课题2项。发表SCI论文22篇，以第一/通讯作者在Lancet diabetes and endocrinology、Diabetes Care, Hepatology、Diabetologia 等高水平杂志发表文章13篇，其中指导学生发表文章9篇，总被引次数近500次。担任“The Lancet Regional Health - Western Pacific”“Metabolites”“Cells” 等杂志审稿人。获得2019年北京市科技新星称号，获2022年北京市科技进步二等奖（第5完成人）。

黄齐，课题组核心成员，2016级北京大学人民医院八年制博士研究生。主要研究方向为糖尿病大数据分析，在校期间以第一/共一作者发表SCI论文6篇，获北京大学国家奖学金、北京大学五四奖学金、北京大学厚道医学生奖学金等。获2022年北京市科学技术奖二等奖（第10完成人）。

刘婴宁，2018级北京大学人民医院八年制博士研究生。曾获北京大学美中宜和优秀医学生奖学金、北京大学学习优秀奖、北京大学基础医学院三好学生；曾担任大学生创新实验项目负责人、参与并获得创新人才设计实验项目二等奖。目前已发表SCI论文2篇，中文核心期刊1篇。

参考文献：

[1]Zou X, Liu Y, Ji L. Review: Machine learning in precision pharmacotherapy of type 2 diabetes-A promising future or a glimpse of hope? Digit Health. 2023;9:20552076231203879.

[2]Ahlqvist E, Storm P, Karajamaki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. The lancet Diabetes & endocrinology. 2018;6(5):361-9.

[3]Zou X, Zhou X, Zhu Z, Ji L. Novel subgroups of patients with adult-onset diabetes in Chinese and US populations. The lancet Diabetes & endocrinology. 2019;7(1):9-11.

[4]Zou X, Huang Q, Luo Y, Ren Q, Han X, Zhou X, et al. The efficacy of canagliflozin in diabetes subgroups stratified by data-driven clustering or a supervised machine learning method: a post hoc analysis of canagliflozin clinical trial data. Diabetologia. 2022;65(9):1424-35.

[5]Zou X, Luo Y, Huang Q, Zhu Z, Li Y, Zhang X, et al. Differential effect of interventions in patients with prediabetes stratified by a machine learning-based diabetes progression prediction model. Diabetes, obesity & metabolism. 2023.

[6]Huang Q, Zou X, Chen Y, Gao L, Cai X, Zhou L, et al. Personalized glucose-lowering effect of chiglitazar in type 2 diabetes. iScience. 2023;26(11):108195.