从生物演化的角度来说，只有睡觉，才能拯救你正在断裂的DNA。

睡眠对于所有拥有神经系统的动物来说都是不可或缺的。但在睡眠时，丧失警惕的动物更容易被捕食，那么它们为什么即使是冒着死亡的风险也要睡觉？

在一项发表于Molecular Cell的新研究中，来自以色列的研究团队在斑马鱼中找到了睡眠的新作用，这也使得我们距离揭开睡眠之谜又近了一步。

我们的一个直观感受是，保持清醒状态的时间越长，就越容易困倦、想要睡觉。科学家用“稳态睡眠压力”来表示动物对睡眠的需求。这种睡眠压力在清醒状态下增加，入睡之后减少。那么，是什么导致睡眠压力增加至临界点，让我们不得不去睡觉；夜间入睡时，这种压力又是怎样减少的？

此前的研究为我们提供了线索——同样在清醒与睡眠状态之间交替的，是机体内的DNA损伤与修复。

清醒状态下，受紫外线照射、神经元活动、辐射、氧化应激等因素的影响，DNA损伤在包括神经元在内的细胞内积累，这其中就包含了DNA双链断裂。如果这样的损伤积累下去，会对机体健康造成严重影响，诱发认知衰退、癌症等疾病。

好在，机体内还有DNA修复机制。无论是睡眠还是清醒状态下，每个细胞内的修复系统都在持续修好断裂的DNA。但在清醒状态下，神经元中的DNA损伤依旧持续积累，这会导致损伤积累到危险的水平。这一事实也提醒人们：起到决定性作用的，或许是睡眠阶段的高效修复。

为了寻找睡眠与DNA损伤/修复的确切关系，研究团队利用经典模式动物斑马鱼进行了一系列实验。为此，他们通过能导致神经元异常兴奋的药剂，使得斑马鱼保持在清醒状态。随后，他们检测了斑马鱼神经元中DNA双链断裂的情况。

实验结果显示，这时神经元中DNA双链断裂显著增多。随着DNA损伤的积累，个体对于睡眠的需求也在增加。而到了某个时刻，DNA损伤积累达到阈值时，在稳态睡眠压力的诱导下，斑马鱼就进入睡眠状态。

在明确了DNA损伤的积累是诱发睡眠的驱动力后，研究者进一步找到了斑马鱼为了减少睡眠压力与DNA损伤所需的最短睡眠时间：6个小时。6个小时的睡眠足够减轻DNA损伤；而不足6小时时，DNA损伤无法得到修复，这时斑马鱼会在白天继续睡觉。

那么，具体又是哪些分子与神经机制参与了这个过程？这项研究随后进行了深入的探讨。

研究人员通过荧光标记了修复蛋白，发现在睡眠状态下，Rad52和Ku80这两种修复蛋白在神经元中积累，帮助机体在无意识间修复损伤。

随后的研究发现，一种名为PARP1的蛋白质在相关神经机制中扮演者关键角色。作为DNA损伤修复系统的一部分，PARP1是最早响应的蛋白质之一。它标记了细胞中DNA损伤的位置，并召集所有相关系统来清除损伤。与DNA损伤一样，PARP1在断裂位点聚集的情况在清醒时更多见；睡眠时则较为减少。

研究团队在控制斑马鱼过量表达PARP1时，也促进了与睡眠相关的修复；相反，抑制PARP1则关闭了进行DNA修复的信号，这时斑马鱼根本没有意识到自己困了，也不会去睡觉。在随后的研究中，这支团队还对小鼠进行了实验，发现PARP1起到类似的效果。这也进一步证实了在斑马鱼中的发现。

这项研究的通讯作者，以色列巴伊兰大学的Lior Appelbaum教授表示：“PARP1到达特定的阈值时，会驱使个体去睡觉，同时告诉大脑：你需要睡觉了。否则，你会积累过量的DNA损伤。”Appelbaum教授指出，了解PARP1如何明确对于睡眠的需求，是研究团队的下一个目标。

为什么动物不睡觉就会死？

尽管我们都知道睡眠是如此重要，关于睡眠的一个终极问题却始终没有得到回答：为什么动物不睡觉就会死？

顶尖学术期刊《细胞》发表的一篇来自哈佛大学医学院的重量级研究，回答了这个未解之谜。

为了研究睡眠会对动物产生怎样的影响，科学家们先是使用了果蝇作为模型。他们发现，严重睡眠不足，也会导致果蝇的猝死。正常环境下，果蝇能活约40天。而一旦剥夺睡眠，它们就只能活20天左右。

有意思的是，这些果蝇在“困死”的前几天，肠道内会积累大量ROS（活性氧类）分子。相比之下，大脑里反倒没有这种异常。后续研究发现，肠子正是产生这些ROS的主要场所。

这不仅仅是果蝇里才有的现象。研究人员们又发现，在小鼠身体里，一旦缺乏睡眠，肠道也同样会积累ROS。这表明哺乳动物拥有同样的机制。

“我们使用了一个无偏倚的方法，在身体内寻找睡眠剥夺造成损伤的种种迹象。我们很惊讶地发现，在（缺乏睡眠）导致的死亡中，肠子扮演了很重要的角色。”本研究的负责人Dragana Rogulja教授说道。

肠子里的ROS水平升高，和睡眠不足导致的“困死”之间，究竟是怎样一种因果关系呢？为了回答这个问题，研究人员们找到了一系列能够中和ROS活性的抗氧化剂。他们发现，将这些抗氧化剂放进食物里，竟然可以让睡眠不足的果蝇，活到接近正常的水平！

在哈佛医学院的官方新闻稿中，他们指出褪黑素、硫辛酸、以及NAD在清除肠道ROS上，特别有效。但值得一提的是，如果果蝇本身不缺觉，这些补充剂就没有额外延长寿命的作用。

为了验证这个结果，研究人员们又通过基因改造的技术，让果蝇的肠道里大量表达抗氧化酶。同样，即便缺少睡眠，这些果蝇也不会过早地“困死”。

综合这些结果，研究人员们指出，肠道里的ROS积累，在缺觉导致的猝死中，扮演了重要的角色。

当然，我们还有一些问题有待回答。比如我们不知道为何缺觉会让ROS在肠子里积累，也不知道积累ROS为何会致命。但至少，我们对缺觉的分子机理有了全新的认识。

而对于我们来说，保持充足睡眠的又一个重要原因被揭开了。为了你的DNA完整与机体健康，今晚还继续熬夜吗？

参考资料：
[1]  David Zada et al., Parp1 promotes sleep, which enhances DNA repair in neurons. Molecular Cell  https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.10.026  (2021).
[2] How do we know we're tired?. Retrieved Nov 18, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/934950
[3] Alexandra Vaccaro et al., (2020), Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.049
[4] Sleep, Death and … the Gut?, Retrieved June 4, 2020, from https://hms.harvard.edu/news/sleep-death-gut

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