庆应义塾大学药学系新药研发中心将推进肠道细菌的机制和功能等的研究

到目前为止，粪便大多只是被用于确认肠道活动等。但将人类粪便中含有的肠道细菌移植到人体内、用于治疗溃疡性结肠炎等的尝试已经开始。基于粪便研发的药物还能抑制糖尿病、抑郁症和肥胖。有预测称，利用肠道细菌的产品和服务的全球市场规模将达到4000亿日元……

将人类粪便中含有的肠道细菌移植到人体内、用于治疗顽固的溃疡性结肠炎等的尝试已经开始。到目前为止，粪便大多只是被用于确认肠道活动等，但在澳大利亚，作为治疗方法获得了批准。利用肠道细菌的产品和服务正在扩大，有预测称，全球相关业务的市场规模将达到4000亿日元。应用便便的商业活动也在日本正式迈出脚步。

“医生，下次门诊不能去了，非常抱歉”，日本顺天堂大学医学部消化器内科的准教授石川大在20年前收到了一封来自溃疡性结肠炎患者的信。当时，这位28岁的患者由于看不到所用药物的效果，对治疗感到疲惫，突然不再到医院看病。

溃疡性结肠炎是消化道发生炎症的疾病，属于一种难以根治的顽疾。最糟心的是便意，会突然想上厕所，还会引起发烧和食欲不振等症状。除了欧美之外，日本的患者人数也呈现上升趋势。

超过200人参与临床研究

“必须实施有助于根本性治疗的研究”，石川副教授一直在开展的是使用健康粪便的研究。人的肠道内被认为存在100万亿个、种类达到1000种的“肠道细菌”。如果按重量计算，重量在1～1.5公斤左右。但是，目前并不清楚哪些细菌以何种比例在肠道内生存以及发挥何种作用。

不过，随着科学技术的进步，相关机制被逐渐揭开面纱。能分析细菌DNA的测序仪设备和分析构成肠道环境的物质的技术对相关研究做出了贡献。

在人的肠道内，乳酸菌和双歧杆菌等有益菌、葡萄球菌等有害菌等根据细菌的种类聚集到一起，形成“肠道菌群”，附着在肠道内。健康人均衡地携带有益菌和有害菌，菌的多样性也很高。另一方面，不健康的人的细菌的种类则出现失衡。

“如何才能彻底改善人类的肠道环境?”，石川准教授认为仅仅靠服用药物存在局限性，于是实施了把健康小鼠的粪便移植到另一只小鼠体内的实验。结果发现肠道细菌使免疫反应发生变化。

石川准教授等于2014年启动临床研究。他们发现溃疡性结肠炎症状的恶化与特定类型的肠道菌群有关。运用这一机制实施的是被称为“肠道菌群移植(FMT)”的治疗方法。具体来说就是将从健康人的粪便中采集的肠道细菌制成溶液后进行移植。

这一治疗方法于2023年1月起被实际作为日本的先进医疗向符合条件的患者提供。

让健康状况不佳的患者服用抗菌药物，重新调整紊乱的肠道细菌。然后通过内窥镜，注入健康人提供的肠道细菌的溶液。随着使用溶液，让患者的肠道环境与健康人变得相同，最终实现改善溃疡性结肠炎的症状。

目前已有200多人参与这项研究。石川准教授表示“药物难以发挥作用的重症患者中的7成已看到治疗效果”。

细菌进行冷冻保存

顺天堂大学、庆应义塾大学和东京工业大学等参与业务的日本初创企业Metagen Therapeutics (山形县鹤冈市)已启动收集和冷冻保存健康人肠道细菌的“肠道细菌银行业务”。同样参与该企业业务的石川准教授表示：“不应盲目扩大银行的注册人数，限定为菌群平衡的健康人群这点很重要”，目前有20人注册。除了基于粪便的移植以外，石川等人还试图将收集的肠道细菌的数据用于药物研发。

使用粪便的治疗在日本以外国家已被作为正式的治疗方法获得批准。澳大利亚初创企业Biomebank已开发出一种利用肠道细菌的产品，用于无法使用抗生素的难治性的感染病患者。2022年11月，该公司获得了澳大利亚监管机构的批准。而在美国，瑞士生物企业辉凌医药(Ferring Pharmaceuticals)针对移植肠道细菌成分的治疗产品“Rebyota”，已从美国食品药品监督管理局(FDA)获得批准。

调查公司Global Information的数据显示，被称为“微生物组(microbiome)”的利用人类肠道细菌的医疗方法和产品的市场规模到2028年有望增至约29亿美元，达到2021年的4倍。也有观点认为，在粪便中发现的肠道细菌的作用甚至有助于抑制糖尿病、抑郁症和肥胖。

肠道细菌的“饵料”研究

不仅仅是移植从人类粪便中提取的肠道细菌，将目光投向肠道细菌“饵料”的研究也开始变得越来越普遍。日本庆应义塾大学药学部新药研发中心的金伦基教授曾在美国的一家初创企业从事药物研发，他目前启动了相当于肠道细菌饵料的“肠道细菌利用糖”的研究。这项研究通过使体内的肠道细菌恢复活力，期待其产生更持久的效果。

“肉眼看不见的微小的微生物可以改善贫瘠的土壤环境”，在高中一年级的课堂上，一位英语老师突然冒出的这句话使得金伦基对微生物以及细菌的世界产生了兴趣。

庆应义塾大学的金伦基教授表示，“希望利用糖来提高肠道细菌的作用”

在漫长的人类历史上，肠道细菌和人类一直友好共生。人类通过食物等向肠道细菌提供饵料，而肠道细菌则发挥帮助人类维持健康的作用。

使用肠道细菌研发新药

从药学部毕业后，金伦基进入日本养乐多（Yakult）的研究所，随后赴美国密歇根大学留学。“我想研究对宿主有益的细菌”，他这样表示。于是，在第二次赴美留学后，他选择入职初创企业Vedanta Biosciences。

Vedanta Biosciences正在从事利用肠道细菌推动新药研发的业务。开发的治疗药“VE303”力争应用于“艰难梭菌感染症”的患者，将在2023年内启动相当于最终临床试验的三期临床试验。

使用抗菌药物治疗感染病会同时杀死患者体内的坏细菌和好细菌。肠道菌群将陷入紊乱，产生毒素的细菌将增加，从而引起腹泻等。Vedanta Biosciences 开发的是一种名为“肠道细菌鸡尾酒”的药物，用于改善肠道环境和预防症状。

金伦基在Vedanta Biosciences参与研发工作，回到日本后，在庆应义塾大学新药研发中心开始了肠道细菌饵料的研究。金伦基表示“虽然也存在用粪便移植的方法，但在其他领域的应用还处于开发阶段。应该明确知道他人的细菌能在多大程度上扎根，我希望开展能激发其本来潜力的研究”。

从肠道细菌来看，饮食生活和生活方式等对肠道环境产生很大的影响。如果只吃容易消化的食物，营养成分将被小肠吸收，大肠中的细菌就无法获得营养成分。结果，细菌的种类就会减少。为了保持肠道的环境，食用难以消化的膳食纤维被认为存在益处，这也是源自肠道的上述机制。

通过产生对于肠道环境的平衡来说最合适的饵料，可形成细菌容易扎根的环境。金伦基表示：“将借助被肠道细菌利用的糖，改变肠道细菌的组成。希望借此提高原本就存在于人体内的肠道细菌的功能”。

力争在5〜10年内实现实用化

金伦基及其研究团队于2022年7月发现，通过同时摄取2种糖，可作为肠道细菌的饵料“肠道细菌利用糖”而发挥作用，从而抑制肥胖。一种是玉米等谷物中含有的糖，它可以抑制另一种糖的提高肥胖风险的作用，从而起到借助两种糖来改善肠道环境的效果。

如果这些糖的研究取得进展，就可以摄取借助食品等方式轻松改善肠道环境的产品。如果研究取得进展，就更容易推出解决想要改善肥胖等个人烦恼的产品。金伦基表示：“希望通过使用作为肠道细菌饵料的糖，不断推动疾病症状的减轻等”。

金伦基及其研究团队力争在5〜10年内实现实用化。围绕激发人类具备的潜力的肠道细菌，巧妙利用细菌与人类的平衡的产品和服务有望扩大。

熟悉医疗保健市场的KPMG FAS的合伙人阿久根直智指出：“虽然利用肠道细菌的医疗的治疗效果备受期待，但仍是需要进一步推进研发的领域”。日本也必须完善安全方面的监管。阿久根同时表示：“在欧美初创企业展开激烈竞争的情况下，能否顺利筹集研发资金成为关键”。“便便商业才刚刚起步”，他说。

法律的完善面临挑战

1990年启动的“人类基因组计划”被视为是肠道细菌等的研究取得进展的重要契机。借助该计划，可以更快地大量分析人类DNA碱基序列的“新一代测序仪设备”的引进取得进展。

2007年，分析人体内微生物组的“人类微生物组计划（The Human Microbiome Project）”启动，此前一直未弄清的肠道细菌的研究迅速增加。分析工作也取得进展。

金伦基教授表示，随着科技发展，“（我们）开始了解粪便中的细菌和菌类会产生什么样的代谢物？另外，代谢物对人类是有害还是无害等作用也开始被弄清”。从2000年代开始，与肠道细菌相关的医学研究逐渐增加，到了2010年代，相关论文也开始引发关注。

这样一来，移植健康粪便的治疗法、肠道细菌鸡尾酒、肠道细菌利用糖等“微生物组(肠道细菌丛)”的市场开始受到关注。不仅仅是顺天堂大学致力于研究的溃疡性结肠炎，还有观点认为使用肠道细菌对肥胖和精神疾病等也有望产生效果。

不过，粪便移植和微生物组也需要引起注意。在移植粪便时，检查捐赠者的粪便是否存在问题必不可少。如果无法保证安全性的治疗横行，患者的健康和市场的增长都会被蒙上阴影。在宣称利用肠道细菌的治疗方法和私营企业的服务之中，存在效果尚未得到充分证实的情况。

在日本以外，针对粪便移植的治疗方法，出现了完善检查捐赠者的健康状态等监管机制以及培育初创企业的动向。日本国内也有必要从监管以及衡量效果和费用的经济角度展开讨论。